L'origine di Panicale è antichissima; i primi insediamenti risalgono al II millennio AC, mentre è documentata la presenza degli Etruschi nel VII secolo AC. In epoca romana era sede di un accampamento militare dove si rifugiarono alcuni romani scappati da Perugia a causa della guerra fra Lucio Antonio (fratello di Marco Antonio) e Ottaviano (Bellum perusinum).
Nel Medioevo la storia del castello di Panicale è strettamente legata a quella di Perugia, sia economicamente che militarmente. Infatti Panicale è sia un importante centro per il rifornimento di cibo (pane e carne), sia un avamposto di Perugia verso ovest. È il primo comune libero d'Italia; nel 1037 ottiene l'indipendenza da Uguccione II duca di Bourbon. Nel XIII secolo si sottomette alla Signoria di Perugia, anche se ebbe una discreta autonomia. Fatto molto importante è la prima compilazione di uno Statuto (1316), redatto in latino dal notaio Pietro di Vannuccio Vannucci, che sarà sviluppato e modificato nel 1356 e nel 1386. Nel 1484 lo Statuto sarà tradotto in volgare per facilitarne la comprensione ai cittadini. Dal 1416 al 1424 il capitano di ventura Braccio da Montone è signore di Perugia e di conseguenza governa anche Panicale, per la quale inizierà così una lunga serie di Signorie che la assoggetteranno per molti anni. Durante il Rinascimento Panicale vive un periodo di sviluppo economico, espansione territoriale e di generale benessere, che consente la realizzazione di diverse opere d'arte da parte di artisti celebri come Il Perugino.
Nel 1540 Perugia viene conquistata dallo Stato pontificio che manterrà il controllo sulla zona (quindi Panicale compresa) fino all'Unità d'Italia, eccezion fatta per gli anni dell'occupazione napoleonica. Vengono così introdotte nuove leggi, norme e regolamenti che sostituiranno il vecchio Statuto del 1316.
Il XVII secolo è per Panicale un secolo di lento declino. L'11 e il 12 maggio 1798 l'esercito napoleonico entra in Panicale e decreta la sospensione del potere papale.
Nel 1860 viene annessa al Regno d'Italia.
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